Học hết tiểu học, năm 15 tuổi, Nguyễn Quyết lên Hà Nội làm việc và bắt đầu tham gia hoạt động cách mạng. Năm 1939, ông được Đảng Cộng sản Đông Dương cử về xây dựng phong trào phản đế ở Hưng Yên. Đầu năm 1940, ông được kết nạp vào Đảng. Cuối năm 1941, ông tham gia lãnh đạo phong trào phản đế ở phía Nam Hưng Yên, năm 1943 là Tỉnh ủy viên tỉnh Hưng Yên.

Năm 1944, ông tham gia tại ban cán sự xây dựng phong trào phản đế ở Hà Nội, Thành ủy viên thành phố Hà Nội. Năm 1945, ông là Bí thư Thành ủy Hà Nội, ủy viên Ủy ban quân sự cách mạng Hà Nội, tham gia lãnh đạo khởi nghĩa cướp chính quyền ở Hà Nội.